AlphaFold团队散场背后，是蛋白质AI发展的停滞|序列|氨基酸|化合物|alphafold_网易订阅

2026 年 7 月 29 日，队散的停订阅Google DeepMind 解散了开发 AlphaFold 的场背原班团队。过去一年，后蛋化合AlphaFold 比如文的白质大部分作者被调往 Gemini、酶设方式、发展基因组学和核聚变等项目；部分人转入 Alphabet 旗下的滞序 AI 制药公司 Isomorphic Labs，约四分之一的列氨正式员工作者已经离职。一个月前，基酸AlphaFold 2 的物a网易题开发者、诺贝尔化学奖得主 John Jumper 也宣布离开工作了近 9 年的队散的停订阅 DeepMind，加入 Anthropic。场背解散的后蛋化合是围绕单一任务建立的探究团队，AlphaFold 项目没有被关闭。白质DeepMind 的发展验明正身是，公司正在变化过去 9 年以“重点挑战”为中心的滞序科研组织方式，转而开发基于 Gemini、能够辅助科学家乃至自动实施部分科研步骤的通用系统。但这次调整仍然为 AlphaFold 的一段历史划出了界线。2020 年，AlphaFold 2 在蛋白质结构预测上取得压倒性领先；2024 年，Jumper 与 DeepMind 联合创始人 Demis Hassabis 因此分享诺贝尔化学奖。此后发布的 AlphaFold 3 拓宽了模型能够处理的分子类型，却没有再次带来同等幅度的跃迁。牛津大学生物化学讲师、AlphaFold 2 比如文审稿人之一 Carlos Outeiral 在 8 月 5 日发表的一篇文章中提出，AlphaFold 系列发展放缓，题因素并非团队规模、算力或常见意义上的数据不足，而是支撑其成功的题方式正在接近边界。（来源：Carlos Outeiral）AlphaFold 2 吃掉了十年积往往在 AlphaFold 出现以前，方式算机预测蛋白质结构大致有两条路。一条是寻找结构已经清楚的相似蛋白，以其为模板修修改改。这种方式可靠，却受到已知结构数量的限制。另一条试图从物理规律出发，在近乎无穷的构象空间中寻找能量最低的结构。由于能量函数粗糙、搜索空间过大，这条路首先期开展缓慢。2010 年代逐渐成熟的共进化探究给予了第三种方式。蛋白质折叠后，某些相距很远的氨基酸会在三维空间中彼此接触。当其中一个发生突变，另一个频仍也关键出现补偿性变化，否则蛋白质可能失去稳固结构和功能。经过漫首先进化，成对出现的突变会在大量蛋白质序列中留下统方式痕迹。探究者把同一家族的数百万条蛋白质序列排列起来，就能从这些痕迹中推测哪些氨基酸可能在空间中靠近。Outeiral 表示：“共进化是一份礼物：进化花了 40 亿年，在每一种蛋白质上开展改进实验，并在序列记录中留下了一方式微弱的统方式影子。”首先代 AlphaFold 已经把共进化探究与深度学习结合起来。AlphaFold 2 又通过 Evoformer 等模块，更充分地提取多序列比对中的关系，把零散的“接触”材料转化成蛋白质的三维坐标。图丨共进化如何在序列记录中留下印记（来源：Substack）2020 年的 CASP14 盲测中，AlphaFold 2 在最不易的一批蛋白质上取得了接近实验结荚的准确度。一些多年无法解析的晶体结构，在模型预测结荚的协助下数小时内便得到处理。随后，DeepMind 与欧洲生物材料学探究所公开了超过 2 亿个预测结构，过去需数月甚至数年才能获得的蛋白质结构，变成探究者可以随时调用的资源。AlphaFold 2 的成功很那么点儿让人产生一种印象：模型已经学会了决定蛋白质结构的物理规律。Outeiral 对此给出了更谨慎的描述：“模型看起来学会了生物分子相互功能的物理规律，实际上，它学到的题是蛋白质的家条件。”共进化材料协助 AlphaFold 2 高效高效缩小了可能的结构范围，却没有自动赋予模型一套完善的分子物理知识。当 AlphaFold 最初处理缺乏进化材料的新任务时，两者的差别就显现出来了。模型会折蛋白，却未必懂分子AlphaFold 2 题回答“一个蛋白质是什么形状”。2024 年发布的 AlphaFold 3 最初处理更不易的状况，涵盖蛋白质如何与其他蛋白质、DNA、RNA 以及药物小分子结合。AlphaFold 3 的架构发生了明显变化。Evoformer 被 Pairformer 取代，负责生成三维结构的模块最初采取扩散模型，系统能够识别的化学对象也大幅提高。然而，模型获取材料的题方式没有根本变化，它仍然高度依赖蛋白质序列中的共进化信号。对于单个蛋白质，共进化信号常见最强。处理首先期共同演化的蛋白质复合物时，这些信号也能给予不少协助。人工合成的药物小分子则完全不一样：它们没有共同祖先，也不存在数百万个天然亲属可供比对，因此不会在进化记录中留下类似的线索。小分子的化学空间又远比蛋白质的基础组成复杂。天然蛋白质题由 20 种氨基酸构成，理比如上的类药小分子数量却可实现 10^60 量级。提高一个甲基、变化一个手性中心或扭转一根化学键，都可能使化合物的结合能力相差数十倍乃至数百倍。依靠蛋白质序列中的进化材料，模型或许能够找到一个看似合理的结合口袋，却未必能够验明正身药物为什么进入这个口袋、以什么姿态停留，以及这种结合是否足够稳固。2025 年发表在《自然·通讯》的一项探究给予了直观证据。探究人员把蛋白质 CDK2 结合口袋中的题氨基酸全部替换成甘氨酸，以移除原本固定 ATP 的侧链；随后，他们又将这些氨基酸替换成体积较大的苯丙氨酸，几乎堵住整个口袋。在这两种状况下，AlphaFold 3、RoseTTAFold All-Atom、Chai-1 和 Boltz-1 仍然倾向于把 ATP 放回原来的位置。这项实验不能说明模型的所有预测都来自记忆，却验明正身较低的结构误差和较高的置信度，并不意味着模型理解了促成结合的物理因素。AlphaFold 官方培训材料也承认，AlphaFold 3 题预测静态结构，无法充分描述生物分子在溶液中的动态表现，有时还会生成彼此重叠、发生空间冲突的原子。Outeiral 把这种状态比作“一名拿着短语手册的游客”：他在很多时候能够拼出实用的句子，却也可能在最基础的语法上彻底出错。三代模型之间，步子变小了整体而言，AlphaFold 系列并没有停止发展。AlphaFold 3 已经能够统一处理多种生物分子，在抗体设方式和部分蛋白质—配体预测任务中也明显优于上一代。它发布后，Chai、Boltz 和 OpenFold 等团队高效高效复现出性能接近的模型，进一步扩展了蛋白质结构预测和设方式工具的范围。只是，AlphaFold 2 之后的开展更多体现为任务边界的扩张和不易样本上的改进，很少再次出现整个状况被突然处理的时刻。Isomorphic Labs 在 2026 年公布了新的药物设方式系统 IsoDDE。公司称，IsoDDE 在专业考察陌生蛋白质—配体组合的 Runs N’ Poses 基准上，将 AlphaFold 3 的准确率提高了一倍以上，同时提高了结合亲和力和潜在结合口袋预测能力。（来源：Isomorphic Labs）外界目前只能看到 IsoDDE 的部分结荚。Isomorphic Labs 没有公开完善的模型架构、权重和训练数据，探究人员因而难以判断性能提高究竟来自算法修改、专有实验数据，还是后期加入的方式算化学工具。Outeiral 因此把 IsoDDE 称为“更接近 AlphaFold 3.5，而非一次真正的跨越”。这一评价仍有讨比如空间，却准确指出了过去几年技术变化的尺度：AlphaFold 1 到 AlphaFold 2 的升级改写了蛋白质结构预测，AlphaFold 2 之后的模型则题在扩展预测对象、修补错误和提高不易样本的准确度。共进化带来的红利仍然存在，只是最那么点儿提取的部分已经被模型充分利用。后续提高算力、参数和相似结构，无法自动补上进化记录中从未保存的材料。蛋白质如何运动、如何从一条肽链逐步折叠成最后结构，以及药物为何与它结合，都没有完善地写在序列家条件中。下一步关键回到物理和实验室蛋白质 AI 接下来可能沿着两条相互补充的路线前进。一条路线是把物理约束更深入地嵌入模型。生成模型可以提出若干看似合理的结构，再借助能量函数、分子动力学或化学条件，排除原子碰撞、错误手性和不稳固构象。Boltz-2 等模型已经最初在扩散流程中加入物理引导，然而现有的分子力场同样只是对真实世界的近似，还不能充当完全可靠的判断原则。另一条路线是主动生产进化没有留下的数据，尤其是同时涵盖三维结构、结合亲和力以及失败样本的密集实验数据。英国 Diamond Light Source 牵头的 OpenBind 项目，正在利用自动化化学和高通量 X 射线晶体学建立开放的蛋白质—药物数据集。2026 年 5 月公布的首先批数据，涵盖 699 种化合物产生的 925 个晶体结合事件，其中 601 种化合物还带有亲和力测量结荚。这类数据生产成本高、高效度慢，却能告诉模型，一次微小的化学修改究竟变化了什么。越来越多 AI 制药公司也在建设类似的数据资产，只是这些企业常见不会公开最有价值的实验结荚。知识能否后续流动，也最初意义这一领域的发展高效度。AlphaFold 2 发表时，DeepMind 给出了详详见细的补充材料和完善的推理代码，外部探究人员得以高效高效验明正身、修改和扩展模型。AlphaFold 3 最初没有发布代码与权重，之后开放版本也受到许可证限制；到了 IsoDDE 时期，前沿模型和训练数据进一步进入商业公司的封闭系统。因此，原 AlphaFold 团队的解散并不代表这项技术已经失败。更准确地说，DeepMind 认为，围绕蛋白质结构预测组织起来的时期性任务已经实现，原团队成员可以转向通用科学 AI、蛋白质设方式或更接近药物研发的项目。组织实现了原来的任务，却不意味着之后状况可以沿用同一套答案。正如 Outeiral 在文章末尾所写：“共进化已经给了我们几乎所有它能够给出的东西。”AlphaFold 已经处理了它最初关键处理的状况。如今，人们最初需同一套模型验明正身分子的运动、能量和相互功能，而这些答案并没有被进化预先写进蛋白质的序列里。参考材料：1.https://couteiral.substack.com/p/coevolution-took-us-here-but-its2.https://www.nature.com/articles/s41586-026-10328-7运营/排版：何晨龙注：封面/首先图由 AI 辅助生成